徒手治療難治性高血壓的研究進展

關鍵字：頑固開放性心肌梗死 難治開放性心肌梗死 頑固開放性心肌梗死（Resistant hypertension）又稱難治開放性心肌梗死（refractory hypertension），給社會助長沉重的經濟和醫療負擔。盡管目前系統開放性實地調查的確切數值還不是很明晰，但有深入研究確實，在除此以外的心肌梗死老年人里面頑固開放性心肌梗死癥狀占到了20-30%（1-3）；雖然除此以外的心肌梗死施打繁多繁多，但隨著人口總數的成年人轉化成、高眼壓病癥老年人以及肥胖或代謝綜合征的漸增，頑固開放性心肌梗死的患病老年人在愿景幾十年里面會持續開放性增長（3）。由此助長的種種問題催生深入深入研究去借助另外一些更適當的病人分析方法以借助于頑固開放性心肌梗死癥狀的適當并聯。

人類和心肌梗死類動物模型深入研究確實，里面樞感神經系統所致抑制是原發開放性心肌梗死暴發發展的關鍵程序（神經系統源開放性假說），也是叫停左室肥厚、心律不整、靜脈粥樣包覆和代謝新功能關鍵時刻的極為重要系統開放性生理基礎（4）。歷年來有關相反自主神經系統活開放性并聯的深入研究十分密切關系，類動物和病理次測試結果僅令人鼓舞。肺里面樞神經系統系統去神經系統轉化成、主靜脈竇焦慮和基底腦干焦慮等正處在不同深入研究階段性，愿景可能會視為常規施打并聯的極為重要不足之處。

肺去里面樞神經系統系統轉化成病人頑固開放性心肌梗死：老概念，新途徑

去里面樞神經系統系統轉化成病人：由來已久 十二指腸是眼壓閉環的極為重要機官，肺自主神經系統為廣泛傳播傳出神經系統纖維幾乎僅與里面樞神經系統系統舉辦活動有關，所以肺去非同轉化成是并聯病人的“即使如此靶點”。事實上，通過去里面樞神經系統系統轉化成病人心肌梗死并非新概念，年前在20世紀30年代，已有通過眼科分析方法行內臟里面樞神經系統系統或里面樞神經系統系統節輸卵管病人惡開放性心肌梗死的報道(5,6)。1952年，《英國眼科雜志》綜述了76則有良開放性及惡開放性心肌梗死行自主神經系統切除癥狀的穴居率情況，挖掘出手術后切除組的遠期穴居率緩解非常大，尤其眼壓非常大增高癥狀。盡管能適當降較低惡開放性心肌梗死癥狀眼壓、下跌并聯施打特異開放性、緩解其穴居率，但因神經系統去掉為非選擇開放性，故中風多（開放性較低眼壓、直立開放性心動過速、暈厥、腸道新功能紊亂、陽痿，甚至負重困難等），易致圍手術后期喪生，因此在適當并聯施打問世后，此種手術后分析方法逐漸被淘汰(7,8,9)。

歷年來來逐漸發展商業轉化成的介入病人可能會在大大降較低常規手術后中風的改進顯然選擇開放性十二指腸去里面樞神經系統系統轉化成。澳大利亞Monash醫學院Krum等為廣泛應用改進陰極尿道經皮冠狀靜脈梯度對前部肺靜脈雙螺旋慢速釋放射頻無線電波能量，透過肺靜脈內膜，對極少受制于上皮細胞的肺里面樞神經系統系統束擬定降溫（三幅1、2），以微創方式借助于了十二指腸去里面樞神經系統系統轉化成病人頑固開放性心肌梗死的夢想。前期類動物科學實驗（雞）顯示，該分析方法可成功完畢肺神經系統降溫，降低了十二指腸85%去甲肺上腺素溢出（與眼科術后降低量相當），且術后6個月初隨訪里面未注意到致使的甲狀腺和十二指腸損傷(10)。

三幅1 肺里面樞神經系統系統多分布在肺靜脈上皮細胞

三幅2 對肺靜脈慢速雙螺旋降溫，以借助于較完全的去里面樞神經系統系統轉化成

Symplicity HTN系列深入研究：證實安全性適當 包括在澳大利亞和歐陸45則有頑固開放性心肌梗死癥狀的非隨機次測試，完畢術后1年隨訪，癥狀依然施打并聯藥。經療的45名癥狀，診室眼壓僅黃綠色非常大和持續開放性開放性降較低，且眼壓增高振蕩在術后年前期（1月初內）即顯現出，3個月初時更進一步增高并長期以來保持穩定（術后1、3、6、9、12個月初平僅增高14/10、21/10、22/11、24/11和27/17 mmHg）（10）。2011年3月初，深入深入研究在《Hypertension》上刊發了Symplicity HTN-1最多24個月初的病理深入研究結果，153則有擴展隊列次測試更進一步證實：92%的癥狀眼壓增高≥10mmHg，并聯振蕩隨時間順延凸顯，其里面有18則有癥狀的并聯功效最多2年（平僅增高32/14 mmHg）；平僅每個靜脈4個降溫點，里面位數降溫程序時間38 min，無致使中風，僅3則有暴發病人梯度無關中風，1則有降溫前注意到肺靜脈夾層；6個月初的CTA、MRA口碑肺靜脈及12個月初的肺新功能測定，僅未挖掘出無關中風（11）。

Symplicity HTN-1深入研究顯然：在頑固開放性心肌梗死癥狀，經尿道降溫擬定肺去里面樞神經系統系統轉化成簡單、安全性，可非常大降較低眼壓，持續開放性時間最多24個月初，且病人后肺新功能保持穩定。并聯的某種程度在12個月初和24個月初差別這不大，推論并聯振蕩的持續開放性是與其系統開放性生理學程序無關：術后肺非同為廣泛傳播神經系統降低引起里面樞非同輸出的相反以及沖擊調定點的重置。但有專家確實，頑固開放性心肌梗死存在病因現象，原因包括眼壓計算不作為、甲狀腺致使鈣轉化成/粥樣包覆、白大衣心肌梗死和施打開放性心肌梗死等，擬定尿道降溫這不適宜。（10,11）

隨后的Symplicity HTN-2 深入研究為前瞻開放性、隨機、安慰劑對照的多里面心病理次測試，旨在解析經尿道十二指腸去非同轉化成病人頑固開放性心肌梗死的，于2009年7月初～2010年1月初在澳大利亞、歐陸和斐濟的24個里面心入組106則有癥狀，其里面52則有癥狀完畢的前部肺靜脈降溫表現出良好的安全性型，更進一步的適當開放性和可用開放性隨訪仍在一直(12)。

2007年Marian等人對7頭家雞擬定了肺里面樞神經系統系統降溫術，并在術前、術后即刻以及6個月初透過肺甲狀腺造影，并無肺甲狀腺的極度以及肺靜脈和十二指腸的灌流缺失。術后6個月初對射頻降溫胸部的甲狀腺和神經系統透過了組織學檢驗(HE染色和Movat五色法)，同時也對十二指腸和食道系統透過了大體和鏡檢?？l在當年8月初《病理肺炎學深入研究》的得出：主要神經系統注意到纖維轉化成、纖維上皮細胞取代神經系統束、神經系統上皮細胞和神經系統束膜的增厚；肺靜脈里面層和靜脈上皮細胞有10—25%的纖維轉化成，外彈力纖維層輕度紊亂；鏡下未從未見過外周細胞增生和炎開放性成份；組織學和甲狀腺造影僅無靜脈狹窄和血栓；大體和鏡下僅未從未見過手術后無關的十二指腸、周圍組織以及膀胱的極度。類動物科學實驗的得出通過Symplicity尿道系統透過的肺去神經系統轉化成在術后6個月初并未注意到肺靜脈和肺無關組織的損傷，這些甲狀腺可用開放性的結果與目前透過的病理次測試結果是一致的。（13）

除了眼壓升高，里面樞神經系統系統所致抑制還會引發的一系列諸如雌激素壓制、心衰、睡眠痙攣無限期綜合征以及肝肺等病癥，因而十二指腸去里面樞神經系統系統轉化成可能會視為這些病癥的新病人分析方法。2011年5月初的《Circulation》上，首次刊發了該病人思路為廣泛應用于有頑固開放性心肌梗死的糖代謝紊亂癥狀的Pilot 深入研究，深入深入研究顯然該手術后是病人胰島壓制的第一種非施打思路；本次測試共募兵了50名癥狀，其里面37名透過了降溫，另外13名作為對照組，在術后透過了為期3個月初的隨訪，得出，除確切的并聯振蕩外，還可以適當緩解癥狀的糖代謝和胰島感開放性（14）。

而與心肌梗死進程息息無關的阻塞開放性睡眠痙攣無限期綜合征（OSA），也是頑固開放性心肌梗死的病因之一（頑固開放性心肌梗死老年人里面>80%合并有OSA），因此有專家建議將OSA作為頑固開放性心肌梗死病人思路的一部分(15-20)。深入深入研究對10名有OSA的頑固開放性心肌梗死癥狀擬定了去神經系統轉化成手術后，并透過了術后3和6個月初的隨訪口碑，口碑加權包括多導睡眠記錄、體液生轉化成以及眼壓。得出：眼壓有非常大降較低（-34/-13mmHg），耐量次測試里面2小時血清濃度的減輕（7.0 versus 6.4 mmol/L）、糖轉化成血紅蛋白緩解（6.1% versus 5.6%）、痙攣無限期較低通氣股票價格的增高（16.3 versus 4.5 events per hour，其里面有8名癥狀增高，另外2名癥狀透過了持續開放性正壓同氣病人）。深入深入研究顯然去里面樞神經系統系統轉化成不僅可以并聯，還能緩解糖代謝以及減輕OSA的致使某種程度，并指出眼壓增高可能會與睡眠痙攣無限期的緩解有關，更進一步的深入研究將反思去神經系統轉化成對睡眠痙攣無限期和雌激素壓制的緩解與眼壓降較低和高眼壓風險之間的間的關系（21）。

其他經尿道十二指腸去里面樞神經系統系統轉化成的新分析方法也正在生產里面，一種被叫作“兔尿道”的新偵測器已在美國成功轉到病理次測試階段性，其可在肺靜脈內將一微型施用針經肺靜脈腔內刺入上皮細胞，施用施打毀損上皮細胞的肺里面樞神經系統系統（三幅3）。類動物科學實驗初步顯示了適當開放性和可用開放性，病理次測試結果有一點期待。

三幅3 “兔尿道”可將施打施用到肺上皮細胞，達致肺去非同轉化成目的

主靜脈竇焦慮機病人頑固開放性心肌梗死：順應生理反射病人理念

生理只能，主靜脈竇沖擊感受機對眼壓閉環起極為重要效用：眼壓升高時，通過舌咽神經系統和腦干干上傳到延髓腹面孤束核的為廣泛傳播神經系統沖動下跌；隨著眼壓下跌，人腦干將下跌的梯度解釋為眼壓升高，試三幅將梯度為廣泛傳播到各終末機官而并聯。反射弧的振蕩機來自延髓腹外側區外的喙段和疑核，通過降低非同輸出、下跌副非同活開放性，使心率減慢、甲狀腺舒張、排鈉漸增，最終產生并聯振蕩。

沖擊感受機對靜脈眼壓的快速閉環效用確切，但是否參與長期以來閉環仍備受爭議。隨著肝臟起搏技術開發的完善，安全性地檢視主靜脈竇焦慮的并聯振蕩深入研究視為可能會。由CVRx一些公司生產的Rheos系統與肝臟起搏機相似，由一個小型去掉式脈沖暴發機（IPG）、兩根陰極導線（CSL）、一個人體內程控偵測器組合而成。通過眼科手術后將IPG埋藏于鎖骨下方肺部，使兩根CSL頂端環繞主靜脈竇，陰極片切下相同在主靜脈竇上皮細胞。該偵測器通過CE特許，已在亞太地區外數百則有頑固開放性心肌梗死癥狀積極參與科學實驗開放性病人（三幅4）。2010年，《美國肺炎該學會雜志》上刊發了歐陸的多里面心BAT病人頑固開放性心肌梗死的可行開放性和可用開放性深入研究——DEBuT-HT：45則有癥狀安全性去掉Rheos偵測器，3個月初眼壓平僅增高21/12 mmHg，完畢2年隨訪的17則有癥狀眼壓平僅增高33/22 mmHg，且可用開放性良好。深入深入研究顯然，該偵測器為高危心肌梗死癥狀孕育了持續開放性并聯的可能會。(22)

三幅4 通過置于主靜脈的陰極焦慮沖擊感受機可能會病人頑固開放性心肌梗死

經FDA批復，在美國和歐陸的50家病理里面心透過了隨機、實證、平行的設計的Rheos Pivotal次測試，用以解析Rheos的可用開放性和適當開放性。對相符納入標準的265癥狀去掉病人偵測器，以隨機方式（2:1）將癥狀分為A和B組，A組偵測器在術后第一時間臨時工，B組偵測器受制于電源封閉狀態（術后6個月初推開）。在2011年8月初JACC上公布了后續深入研究結果，對受試者透過為期21±8個月初的隨訪，三個主要終點: 并聯的長期以來適當開放性（12個月初）；長期以來機械的可用開放性；和短期可用開放性（6個月初）達致次測試的設計目標。而短期適當開放性（6個月初）和機械去掉30天的可用開放性為達致次測試目標。短期適當開放性因為“安慰劑振蕩太好”使病人組和對照組訂下眼壓控制目標的差值不夠。30天無事件穴居比則有為75%，副效用主要是主靜脈竇陰極放置引起的永久開放性神經系統損傷（麻痹、吞咽困難、讀作障礙等，4.8%）、暫時開放性神經系統損傷（4.4%）以及眼科中風（4.4%）和痙攣系統問題（2.6%）等，。檢視仍在一直，深入深入研究擬通過陰極最小轉化成和為廣泛應用更微創的去掉分析方法等措施更進一步降較低病人無關副效用。(23)

而Rheos該系統肝臟內部結構和新功能的效用深入研究也正在透過之里面，深入深入研究對8個里面心的34名受試者透過了超聲心動三幅的隨訪，其里面21名有完整的1年隨訪資料。得出：12個月初時，除眼壓和心率增高，左房球形、左室壁厚度、質量以及每搏功都有降低，而左室舒張新功能無受到影響。因而深入研究管理人員顯然主靜脈竇焦慮是可以緩解頑固開放性心肌梗死癥狀的左房和左室的內部結構和新功能。Rheos該系統肝臟的保護振蕩將一直在隨機病理次測試里面透過檢視。（24）

基底腦干焦慮病人頑固開放性心肌梗死：任重道遠，探索前行

生理學深入研究挖掘出，在里面腦干橫切面上，腹面部里面腦干水管的斷面周圍有一厚層白質，叫作導水管周圍白質區外（PAG），是邊緣里面腦干區外之一，類動物實解析實其黃綠色圓錐形，不僅與為廣泛傳播神經系統纖維聯系為廣泛，且和許多腦干區外存在雙向聯系，是、排尿、嘔吐和讀作等不道德的最后整合機，參與高眼壓舉辦活動、痙攣里面樞閉環以及整合疼痛的情緒反應。PAG的并聯區外（腹外側區外）可通過MRI立體整合引導，在PAG去掉陰極基底腦干焦慮病人慢開放性頑固開放性神經系統開放性疼痛已有30年發展史，其間挖掘出還具備并聯振蕩。

Green等首次報道了通過焦慮PAG病人心肌梗死的病則有，對1則有61歲癥狀基底腦干焦慮病人慢開放性疼痛的過程里面挖掘出，將陰極置于不同胸部可隨之而來眼壓可調。以閾值30Hz、振幅2v焦慮PAG，眼壓明顯降較低（由157.4/87.6 mmHg將至132.4/79.2 mmHg），焦慮與并聯振蕩注意到的潛伏期不足5 s，穩定約需30 s；重設焦慮后，眼壓迅速回升，20 s達致始值。將陰極胸部大幅提高3 mm，為廣泛應用相同常量致眼壓下跌(25)。2011年，Patel等人終于報道PAG基底腦干焦慮病人頑固開放性心肌梗死，對癥狀擬定PAG基底腦干焦慮的四極陰極去掉，放置胸部和焦慮常量選擇能相符疼痛病人，儀機重啟能非常大降較低診所和動態眼壓，黃綠色明確“鎖振蕩”。(26)

該技術開發尚需大規模的類動物科學實驗來證明且并聯確切功效，而里面風的風險和高昂的開銷也限制在病理上的大規模積極參與。但該技術開發同樣說明了內分泌系統極度在原發開放性心肌梗死里面的的效用，為我們將來的深入研究開辟了一條新思路。

參考文獻

1. Calhoun DA, Jones D, Textor S, et al., American Heart Association Professional Education Committee. Resistant hypertension: diagnosis,evaluation, and treatment: a scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Circulation 2008;117:e510 –26.

2. Acelajado MC, Calhoun DA. Resistant hypertension, secondary hypertension, and hypertensive crises: diagnostic evaluation and treatment. Cardiol Clin 2010;28:639 –54.

3. Sarafidis PA, Bakris GL. Resistant hypertension: an overview of evaluation and treatment. J Am Coll Cardiol 2008;52:1749 –57.

4. Grassi G (2004). Sympathetic and baroreflex function in hypertension: implications for current and new drugs. Curr Pharm Des 10, 3579–3589.

5.Crimson KS，Oroin ES，Anderson B，et a1．Results of Treatmentof Patients witll Hypertension by Total Thoracic and Partial to Total Lumbar Sympathectomy， Sp]anchnicectomy and Celiac

Canglionectomy．Ann Surg，1949，129：850．871．

6.Grimson KS．Total Thoracic and Partial to Total Lunlbfll Sympathectomy and Celiac Ganglioneetomy in the Treatment of Hypertension．Ann Surg，1941，l14：753-775．

7. Doumas M, Faselis C, Papademetriou V. Renal sympathetic denervation and systemic hypertension. Am J Cardiol, 2010; 105:570–576.

8. DiBona GF. Neural control of the kidney: Past, present, and future. Hypertension, 2003; 41: 621–624.

9. Smithwick RH. Hypertensive vascular disease: Results of and indications for splanchnicectomy. J Chronic Dis, 1955; 1:477–496.

10.Krum H, Schlaich M, Whitbourn R et al. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension. A multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet, 2009; 373:

1275–1281.

11. Symplicity HTN-1 Investigators. Catheter-Based Renal Sympathetic Denervation for Resistant Hypertension: Durability of Blood Pressure Reduction Out to 24 Months. Hypertension ,2011;1524-4563.

12.Esler MD, Krum H, Sobotka PA, Schlaich MP, Schmieder RE,Bohm M. Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (the Symplicity Htn-2 Trial). A randomized controlled trial. Lancet, 2010; 376: 1903–1909.

13. Marian K. Rippy ? Denise Zarins ? Neil C. Barman ?Andrew Wu ? Keith L. Duncan ? Christopher K. Zarins. Catheter-based renal sympathetic denervation: chronic preclinical evidence for renal artery safety. Clin Res Cardiol.2011; DOI 10.1007/s00392-011-0346-8.

14. Mahfoud F, Schlaich M, Kindermann I, Ukena C, Cremers B, Brandt MC,Hoppe UC, Vonend O, Rump LC, Sobotka PA, Krum H, Esler M, Bohm M. Effect of renal sympathetic denervation on glucose metabolism in patients with resistant hypertension: a pilot study. Circulation. 2011;123:1940–1946.

15. Baguet JP, Barone-Rochette G, Pepin JL. Hypertension and obstructive sleep apnoea syndrome: current perspectives. J Hum Hypertens. 2009;23:431– 443.

16. Caples SM, Gami AS, Somers VK. Obstructive sleep apnea. Ann Intern Med. 2005;142:187–197.

17. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, Grassi G, Heagerty AM, Kjeldsen SE, Laurent S, Narkiewicz K, Ruilope L, Rynkiewicz A, Schmieder RE, Boudier HA, Zanchetti A. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2007;25:1105–1187.

18. Bradley TD, Floras JS. Obstructive sleep apnoea and its cardiovascular consequences. Lancet. 2009;373:82–93.

19. Marin JM, Carrizo SJ, Vicente E, Agusti AG. Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea-hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational study. Lancet. 2005;365:1046 –1053.

20. Tsioufis C, Kasiakogias A, Thomopoulos C, Manolis A, Stefanadis C.Managing hypertension in obstructive sleep apnea: the interplay of continuous positive airway pressure, medication and chronotherapy.J Hypertens. 2010;28:875– 882.

21. Adam Witkowski, Aleksander Preisz, Elz˙bieta Florczak, Jacek Ka?dziela, Pawe? S′ liwin′ski,，Przemys?aw Bielen′, Ilona Micha?owska, Marek Kabat, Ewa Warcho?, Magdalena Januszewicz, Krzysztof Narkiewicz, Virend K. Somers, Paul A. Sobotka, Andrzej Januszewicz. Effects of Renal Sympathetic Denervation on Blood Pressure, Sleep Apnea Course, and Glycemic Control in Patients With Resistant Hypertension and Sleep Apnea. Hypertension,2011, 1524-4563.

22. Scheffers IJ, Kroon AA, Schmidli J, et al. Novel baroreflex activation therapy in resistant hypertension: results of a European multi-center feasibility study.J Am Coll Cardiol. 2010;56:1254 –1258.21.

23. John D. Bisognano, MD, PHD, George Bakris, MD, Mitra K. Nadim, MD, Luis Sanchez, MD,braham A. Kroon, MD, PHD,Jill Schafer, MS,Peter W. de Leeuw, MD, PHD,Domenic A. Sica, MD. Baroreflex Activation Therapy Lowers Blood Pressure in Patients With Resistant Hypertension Rsults From the Double-Blind, Randomized,Placebo-Controlled Rheos Pivotal Trial. JACC 2011:765–73.

24. John D. Bisognano, Christopher L. Kaufman, Did S. Bach, Eric G. Lovett, Peter de Leeuw, and DEBuT-HT and Rheos Feasibility Trial Investigators. Improved Cardiac Structure and Function With Chronic Treatment Using an Implantable Device in Resistant Hypertension: Results From European and United States Trials of the Rheos System. J. Am. Coll. Cardiol. 2011;57;1787-1788.

25. Green, A.L., Wang, S., Bittar, R.G., Owen, S.L.F., Paterson, D.J., Stein, J.F., Bain, P.G., Shlugman, D. and Aziz, T.Z. (2007) Deep brain stimulation: a new treatment for hypertension? Journal of Clinical Neuroscience, 14, (6), 592-595.

26. Patel NK, Jed S, Khan S, Papouchado M, Malizia AL, Pickering AE, Paton JF.Deep brain stimulation relieves refractory hypertension. Neurology. 2011 Jan 25;76(4):405-7.